Cuidado clínico y epidemiología traslacional: lecciones de los ensayos clínicos. David Healy. (artículo incluido en el Boletín nº 38)

[Artículo incluido en nuestro  Boletín nº 38 , si tienes problemas para visualizar las tablas consulta la versión en pdf aquí. Este artículo sirvió como hilo conductor de la Mesa Redonda: “El naufragio de lo singular: la psiquiatría basada en la evidencia no es psiquiatría”, en las XX Jornadas de la AMSM. Puedes leer tanto en el boletín como en la web la respuesta de ambos discursores, José García-Valdecasas y Marta Carmona]

Clinical Care & Translational Epidemiology: Lessons from the Antidepressant Trials

Cuidado clínico y epidemiología traslacional: Lecciones de los ensayos clínicos con Antidepresivos

David Healy, MD

Department of Psychological Medicine

Cardiff University

Wales UK

Tel: 44-1248-384453

Email: David.Healy54@googlemail.com

 Traducido por Marta Carmona Osorio y Pilar Juliá Calvo

Abstract

Los ensayos clínicos controlados y aleatorizados (RCT)  han sido la esencia del proceso de desarrollo de fármacos a lo largo de varias décadas. Esta revisión de sus orígenes y adopción, resalta deficiencias de dicho método, habitualmente ignoradas. Al usarse de forma indiscriminada, los efectos adversos de los estos ensayos pueden superar sus beneficios. Los problemas se plantean alrededor del desarrollo de graves reacciones adversas a los fármacos, tales como riesgo de suicidio con antidepresivos, pero se aplican a toda la medicina. Necesitamos una epidemiología traslacional que sea capaz de combinar estrategias basadas en estudios de laboratorio con la epidemiología tradicional, tal y como se ejemplifica en los RCT, para así obtener las respuestas adecuadas para el paciente que está delante del médico.

 

Keywords

Ensayos controlados randomizados/aleatorizados, antidepresivos, respuesta a fármacos, farmacogenética, epidemiología traslacional

El Origen de los ensayos aleatorizados

Ronald Fisher creó el ensayo controlado y aleatorizado (RCT) en la década de 1920, cuando investigaba el efecto de los fertilizantes. Son muchos los factores que pueden confundir los estudios de fertilizantes, como por ejemplo las diferencias en el drenaje del suelo, la exposición al viento o a la luz del sol así como los muchos componentes del suelo. Los factores que se conocen, pueden ser controlados, pero la percepción de Fisher fue que podía controlar factores de confusión desconocidos aleatorizando el fertilizante a zonas de suelo alternas.

Fisher unió las pruebas de significación estadística a la aleatorización. Si obtenía el mismo resultado en todas partes, habíamos diseñado un buen experimento. Había una calidad Quod Erat Demonstrandum en relación a esto – si rallas un poco un lado de una moneda, puedes esperar que salga cara 19 veces de cada 20. La aleatorización en este sentido consiste en no dejar nada a la suerte. Indica que un investigador sabe lo que está haciendo. Esta percepción de lo que Fisher quería decir con un RCT se ha perdido con el tiempo (1,2,3).

La aleatorización se utilizó por primera vez en medicina en el ensayo de Bradford Hill del uso de Estreptomicina en la Tuberculosis. Ensayos no aleatorizados previos habían establecido todo lo que se conoce acerca del uso de estreptomicina en la tuberculosis (4)– que funciona a corto plazo pero que los gérmenes se vuelve resistentes y que el tratamiento presenta riesgos significativos, como ototoxicidad(5). Así, el ensayo MRC sirvió más para poner el foco de atención sobre la aleatorización que en la estreptomicina. Si la eficacia significa que los ensayos consigan algo, mientras que la efectividad significa que funcionan para el propósito que se pretende, entonces el ensayo MRC  demostró la eficacia de los ensayos, pero no estableció su efectividad.

 

Dudas iniciales acerca de los RCTs

Mientras que los ensayos clínicos están considerados a día de hoy como un medio para contener las afirmaciones/declaraciones de las compañías farmacéuticas, a mediados de los 60, Bradford Hill se dio cuenta de que los representantes de las compañías de fármacos estaban utilizando la evidencia de los RCT para animar a los médicos a usar los productos de su compañía. A diferencia del entusiasmo de actual con los RCTs, Hill (6) sugirió que si los RCTs alguna vez se convertían en la única forma de evaluar los fármacos, el péndulo no sólo habría oscilado demasiado lejos (de la opinión del médico), sino que se habría “descolgado” totalmente.

En la década de 1950 se reconoció que la base filosófica de los RCTs era poco clara; no había un acuerdo en qué significaba “estadísticamente signiticativo”, con Neyman y Pearson en desacuerdo con Fisher; no se elaboró entonces ni se ha hecho ahora, una base lógica para la aleatorización (5, 7).

La predominancia a día de hoy de los RCTs como método de evaluación, no se debe a que posean una mayor coherencia racional o lógica, sino a sucesos en relación a la crisis de la Talidomida. La Talidomida creó un imperativo político para tomar medidas que hicieran que los pacientes estuvieran más seguros. Como resultado de ello, en 1962 un  cambio de la normativa de la Food and Drugs Act (FDA), requirió que las compañías demostraran la “efectividad” de los nuevos compuestos, con el entendimiento de que esto se haría a través de RCTs controlados con placebo.

A partir 1962, los RCTs, el método de evaluación novedoso, tenían una  idoneidad poco clara para la tarea que se les había encomendado (8). No hay mejor símbolo de esta incertidumbre que el hecho de que desde 1962, sólo un fármaco ha demostrado efectividad y seguridad a través de un RCT controlado con placebo previo al marketing: la Talidomida (9)

FInalmente, hay una crisis intrínseca al desarrollo de fármacos en la actualidad, que no termina de cuadrar con las afirmaciones de que los RCTs son un método efectivo de evaluación. Tal y como muestra la Tabla 1, la mayoría de los grupos farmacológicos principales se introdujeron en la década de los 50, sin los beneficios de los RCTs, y las drogas que se introdujeron entonces siguen siendo más efectivas que tratamientos que han salido al mercado desde entonces a través de RCTs. Empíricamente, por tanto, parece que los RCTs no son necesarios para desarrollar un arsenal de fármacos efectivos.

La crisis en el desarrollo de fármacos, posiblemente vinculada con el uso de los RCTs, necesita ser diferenciada de otra crisis que afecta a la conducción de los RCTs. Ésta última está relacionada con el uso de resultados secundarios, en ensayos de duración inadecuada, así como un trasfondo regulador que autoriza productos basados en 2 RCTs positivos, incluso si hay 10 o más estudios negativos, con prácticamente todas las publicaciones difiriendo de esos dos estudios positivos, escritos por escritores fantasmas y con todos los datos del ensayo retenidos (8).

Este artículo no es un añadido a todas las críticas que ya existen sobre la forma en que los RCTs son desarrollados. Lo que argumento es que los RCTs tienen un rol  importante en los tratamientos, pero incluso si son llevados a cabo impecablemente, los RCTs tienen efectos adversos que podrían sobrepasar sus beneficios. Adaptando la máxima de Muir Gray de que todo screening es perjudicial, podríamos decir que todos los RCTs lo son, pero que en algunos casos, también existen ciertos beneficios que justifican correr los riesgos asociados, que son inevitables (10).

 

Tabla 1
Efectividad de fármacos con y sin RCTs

Fármacos introducidos Pre-1962  Ejemplares de fármacos Pre-1962 Fármacos Post-1962Más efectivos o no

 

Analgésicos Morfina, Paracetamol No
Antibióticos Penicilinas, Tetraciclinas No
Anticonvulsivantes Barbitúricos, ValproicoFenitoína Posible
Antidepresivos Tricíclicos, IMAOs No
Antihistamínicos Clorfenamina, Difenhindramina No
Antihipertensivos Tiazidas No
Antipsicóticos Clozapina, Haloperidol No
Quimioterápicos Mostazas nitrogenadasCisplatino Quizás
Anticonceptivos Segunda generación COC No
Diuréticos Furosemida No
Hipoglicemiantes Metformina No
Esteroides Prednisona No
Estimulantes DexanfetaminaMetilfenidato No
Tranquilizantes Diazepam No
Vacunas Polio, Viruela No

 

 

¿Medicultura o Medicina?

El argumento en resumen es: los humanos y sus enfermedades, así como el tratamiento de dichas enfermedades no son unidimensionales como lo eran los trozos de suelo y los cultivos de Fisher. Como consecuencia, transformar un químico en una medicina es algo diferente a demostrar que un químico es un fertilizante efectivo.

Un fertilizante tiene una única acción que debamos tener en cuenta, pero un fármaco puede tener cientos de efectos, y todos ellos requieren nuestra atención.  No resulta problemático designar un efecto primario en un RCT de fertilizantes e ignorar todos los demás. El hecho que una pequeña proporción de mazorcas de maíz mueran de forma prematura por el fertilizante no tiene ninguna consecuencia. Pero la medicina está principalmente preocupada por el beneficio al paciente individual, y los efectos medios son sólo útiles mientras ayuden al individuo. Los efectos medios que ocultan los daños al paciente individual conllevan riesgos que quizás no merece la pena correr.  La práctica clínica necesita manejar la heterogeneidad, no actuar como si no existiera.

La aleatorización intenta eliminar fuentes de sesgos objetivos. Pero en el caso de los ISRS por ejemplo, los posibles efectos de estos fármacos en el humor se designan como primarios, cuando en realidad esos efectos son menos comunes que los efectos en la función sexual o digestiva. El procedimiento del ensayo clínico implica que esos efectos más  comunes son efectivamente ignorados, por lo que el sesgo se sistematiza en lugar de ser eliminado.

 

El efecto placebo

Los RCTs en fertilizantes no son controlados con placebo. Los primeros RCTs en medicina no fueron controlados con placebo. Los primeros ensayos controlados con placebo en medicina no fueron RCTs.

La unión de los RCTs y los  placebos da la impresión de que un mayor número de sesgos está siendo controlado. Pero los placebos introducen de forma sistemática sesgos. Un tratamiento activo simplemente necesita superar al placebo en algún aspecto para ser declarado superior. Esto se puede conseguir con cualquier agente débil reforzando los ensayos según convenga. Las manipulaciones de este tipo implican que antihipertensivos, hipoglicemiantes y antidepresivos recientes son con frecuencia menos efectivos que tratamientos introducidos sin RCTs antes de mediados de los 60 (Tabla 1). Los efectos de un tratamiento en un paciente anteriormente tenían que ser visibles, pero a día de hoy pueden ser invisibles a nivel del paciente individual.

 

Antidepresivos y Suicidio: un experimento mental

Los factores de confusión que la aleatorización puede introducir en las pruebas de medicamentos y que no se encuentran al probar un fertilizante se pueden observar  a través de dos ejemplos que involucran antidepresivos y el suicidio en depresión, pero la enseñanza se puede aplicar a todos los grupos de fármacos y a todos los efectos.

Imipramina, el primer antidepresivo, se lanzó en 1958 sin RCTs. En 1950, en un encuentro para debatir acerca de sus efectos, varios clínicos señalaron, basándose en los tests CDR (Challenge-Dechallenge-Rechallenge), que aunque Imipramina era estupenda para muchos pacientes, podía desencadenar ideación suicida y homicida en otros pacientes (11).

Los CDR ofrecen una demostración convincente tan de causa-efecto como la significación estadística en pruebas propuestas por Fisher. Ambos muestran mayor capacidad de replicación que los hallazgos estadísticamente significativos referidos en la mayoría de los ensayos clínicos actuales.

Imipramida y otros antidepresivos tricíclicos relacionados son inhibidores de la recaptación de Serotonina. Son más potentes clínicamente que los ISRS, superando a éstos en pacientes con melancolía (12). Los pacientes melancólicos tienen una probabilidad de cometer suicidio 80 veces mayor que los pacientes con depresión moderada (13). Por tanto, comparar Imipramina y placebo en un RCT de pacientes melancólicos claramente mostraría menos suicidios y actos suicidas en Imipramina que en placebo. El riesgo relativo quizás sería tan bajo como 0.5. Así, un fármaco que causa suicidio, en este sistema de análisis, sería protector respecto al suicidio de forma poblacional.

Por el contrario, varios meta-análisis de suicidios y actos suicidas en ensayos de tratamiento con ISRS y post-ISRS señalan un riesgo relativo de que los fármacos causarán suicidio y actos suicidas de aproximadamente 2.0 (14). Este resultado se obtiene en parte porque estos fármacos son menos potentes que Imipramina y se probaron en personas con menor riesgo de suicidio; como resultado, el ratio de actos suicidas en placebo disminuye, haciendo que el riesgo del fármaco sea menos patente. Si se incluyera Imipramina en este sistema de análisis, mostraría exactamente el mismo aumento/exceso de actos suicidas.

Es frecuente oír afirmaciones que dicen que los RCTs demuestran causa y efecto. Pero este experimento mental indica que si un ensayo no se diseña para estudiar un problema, no puede mostrar causa y efecto. Estos RCTs no muestran nada acerca causalidad excepto como mucho que podría no haber un aumento en suicidios y riesgos de suicidios si los fármacos no causaran suicidio.

Una evidencia más clara/mejor de que los fármacos podían causar suicidio en algunos pacientes, que la obtenida en ensayos clínicos,  se obtuvo a partir del artículo de Teicher de 1990 sobre Prozac y suicidio, que demostró relaciones CDR (15).

Otra implicación es que los RCT no dan habitualmente datos fiables. Incluso cuando el estudio se diseña para buscar la relación entre antidepresivos y suicido, no podemos hacernos una idea realista de cuán frecuentemente los antidepresivos podrían estar desencadenando suicidios en la práctica clínica. El próximo ejemplo apuntalará este aspecto.

Antidepresivos y suicidio: experimentos concretos

 

En los primeros 90, SmithKline comenzó un estudio con paroxetina (estudio 106) en pacientes con Trastorno depresivo breve recurrente. El estudio terminó prematuramente y nunca se publicó. La tasa de conductas suicidas en la rama tratada con paroxetina fue tres veces mayor que en la rama con placebo (datos disponibles en el autos). SmithKline empezó después el estudio 057 en un grupo de pacientes similar.

 

En abril de 2006, GlaxoSmithKline, en un comunicado de prensa presentó los siguientes datos de un estudio con pacientes con trastorno depresivo mayor tratados con paroxetina (tabla 2). Los pacientes con dicho diagnóstico presentaron un aumento significativo de riesgo suicida estando tratados con paroxetina (17).

 

 

 

Tabla 2: Conductas suididas en ensayos clínicos sobre Trastorno Depresivo Mayor

 

Ensayos sobre Trastorno Depresivo Mayor Paroxetina Placebo Riesgo relativo
Actos suicidas/ Pacientes 11/2943 0/1671 Inf (1.3, inf)

 

El comunicado de prensa también contenía datos de la tasa de conductas suicidas en los en ensayos clínicos sobre trastorno depresivo breve recurrente (estudios 106 y 057). pese a que ambos estudios, 106 y 057, no apoyaban el uso de paroxetina para el trastorno depresivo breve recurrente, sorprendentemente, los datos de estos estudios al juntarse pueden hacer que dicho riesgo sucida desaparezca (véase tabla 3).

 

 

Tabla 3: Actos suicidas en los ensayos acerca de trastorno depresivo mayor Y trastorno depresivo breve recurrente

 

Paroxetina Placebo Riesgo relativo
Ensayos sobre Trastorno depresivo mayor  Actos/PacientesEnsayos sobre Trastorno depresivo breve recurrente Trials                               Actos /Pacientes

Combinados:           Actos/Pacientes

11/2943 

 

 

32/147

43/3090

0/1671 

 

 

35/151

35/1822

Inf (1.3, inf) 

 

 

0.9

0.7

 

Podemos añadir 16 actos suicidas a la columna “paroxetina” del ensayo sobre trastorno depresivo breve recurrente de la tabla 3, aumentando el riesgo relativo de eventos adversos para paroxetina hasta 1.4, y los actos suicidas cobinados a 59, y aun así se tendría un resultado aparentemente protector.

 

La paradoja de estos resultados es previsible. En lo relativo a medicina, a diferencia de los fertilizantes, saber lo que un medicamento puede hacer hace posible diseñar una rama-placebo en el RCT utilizando un problema provocado por el medicamento para ocultar ese mismo problema.

 

Sin duda es una mala técnica de meta-análisis hinchar estos datos, pero el ejemplo apunta a un problema más profundo que compete a todos los ensayos llevados a cabo en grupos heterogéneos- desde las lumbalgias a la enfermedad de Parkinson. Del mismo modo que los pacientes con trastorno depresivo breve recurrente pueden cumplir criterios para trastorno depresivo mayor, los diversos grupos de pacientes con enfermedad de Parkinson pueden tener criterios confluyentes con sus respectivas enfermedades. Dado que hay bastante más de un paciente con trastorno depresivo breve recurrente metido en los ensayos para trastorno depresivo mayor, la aleatorización se asegurará de que estos pacientes escondan el efecto de los ISRSs en los actos suicidas. Del mismo modo, las lumbalgias de un tipo pueden enmascarar los tratamientos efectivos para otro tipo de dolor.

 

La única manera de salvar este sesgo y obtener un resultado con el que Fisher estaría de acuerdo, es entender la fisiopatología de las entidades clínicas que tratamos y la farmacogenética de los fármacos que usamos. Sólo en tal caso los CDRs podrían demostrar algo, y esa era la intención de Fisher.

 

Farmagnosia.

 

A diferencia de los fertilizantes, los medicamentos tienen cientos de efectos. Cuando diseñamos un experimento utilizando la aleatorización para manejar lo que desconocemos sobre uno de esos efectos, nos arriesgamos a generar ignorancia acerca de esa misma ignorancia de cara a todo lo que ese fármaco hace. El proceso es análogo a la hipnosis, donde acaparar la atención de un sujeto sobre un foco puede llevarle a no fijarse en cosas mucho más importante; especialmente cuando “por el bien de la objetividad” la opinión de los pacientes es sistemáticamente ignorada.

 

En el caso de los ISRSs, la elección de un objetivo final estaba dictada por consideraciones empresariales. Esto quiere decir reforzar que los estudios produzcan diferencias estadísticamente signiticativas en escalas que midan cambios clínicos de una forma muy burda. Precisamente por eso, porque la compañía no recogía datos de la escala HAMD, datos acerca de la función sexual y de otros 99 efectos, dejamos que la compañía diga que menos del 5% de pacientes tomando ISRSs tienen problemas sexuales cuando la verdadera cifra se acerca bastante más al 100%.

 

Este tipo de diseños en los estudios provoca una agnosia para la mayoría de efectos de los fármacos. Esta agnosia se ha formado a partir de una retórica que da la impresión de que desde que se hacen ensayos clínicos aleatorizados, todo lo que necesitamos saber acerca de los fármacos, está a nuestro alcance. Nos volvemos ignorantes acerca de los efectos denominados “adversos” porque no son los primarios, y al hacer eso no sólo comprometemos la seguridad de los usuarios sino que reducimos la tasa de descubrimientos en torno a los nuevos fármacos.

 

La actividad clínica es una relación, y el cuidado bien entendido implica prestar atención al paciente individual. Los ensayos clínicos han afectado a esta relación, relegando lo individual a irrelevante. Esto convierte la consulta en parte de un proceso industrial, como la agricultura, que trata de imponer algoritmos y guías impersonales, transformando a los clínicos en “medicultores” en vez de médicos.

 

En la agricultura los datos son reales. En la medicultura las guías se basan en datos desubicados, en publicaciones fantasma de ensayor no diseñados para (o incapaces de) detectar muchos de los efectos de los tratamientos.

 

Eficacia y efectividad de los RCTs.

 

Los problemas que van desde la farmacognosia a la confusión-inducida-por-las-aleatorizaciones no son una anomalía nacida de casos muy especiales, como puedan ser los antidepresivos o los suicidios. Son inherentes a la relación ensayo clínico-medicina. Podemos esperarlos siempre que un tratamiento y una enfermedad puedan presentar (aunque sea superficialmente) síntomas parecidos, tanto beneficios como daños.

 

Tenemos ejemplos muy parecidos con problemas en la frecuencia cardiaca durante ensayos con anti-arritmicos, problemas respiratorios en ensayos con broncodilatadores, con vacunas e infecciones víricas que puedan provocar daño cerebral, etc. Los ensayos muestran que los IECAS mejoran la función renal en pacientes con diabetes, pero en una parte de los casos pueden empeorar la función renal agravando la estenosis arterial. La interacción entre los eventos isquémicos coronarios que le suceden tanto a los diabéticos tanto a los pacientes en tratamiento con rosiglitazona hacen parecer menor el riesgo isquémico exclusivo de la rosiglitazona (18). Exenatida y sitagliptina producen pancreatitis, pero la diabetes también puede producirla, y vuelta a empezar (19).

 

Estos problemas suceden tanto con los beneficios como con los daños.

 

Los ensayos clínicos se introdujeron en la maquinaria reguladora con la intención de garantizar la seguridad y demostrar efectividad. Para lo único par lo que sirven es para demostrar que un tratamiento es ineficaz o inefectivo; como sucedió con el estudio de la Women’s Health Initiative acerca de la terapia hormonal sustitutiva (20). Con este tipo de resultados los riesgos inherentes a los ensayos clínicos están garantizados, porque los efectos demostrados no promoverán el exponerse a mayores riesgos.

 

 

 

Epidemiología translacional.

 

“La medicina basada en la evidencia se ha convertido en un sinónimo de ensayos clínicos, incluso aunque esos ensayos son incapaces de decirle a los clínicos lsi ese medicamento es bueno para Fulanito Pérez o Menganita Gómez- en vez de lo que sucede a una “persona media” imaginaria” (21).

 

El veredicto de los ensayos clínicos aleatorizados suele imponerse  en contra del criterio clínico, incluso cuando un ensayo no es capaz de mostrar la relación entre medicamentos y riesgo de suicidio y el juicio clínico durante ese ensayo podría. Los clínicos y los pacientes suelen poder distinguir el riesgo entre los suicidios provocados por la depresión y los provocados por los fármacos.

 

Los pacientes pueden distinguir entre los efectos beneficiosos de un fármaco y que ese efecto tenga resultados, como por ejemplo pueden identificar el acorchamiento emocional que producen los ISRSs pero que ese acorchamiento no les produce una mejoría. Esa información es valiosa si nos estamos planteando meter otro fármaco con distinto modo de acción o quitar el primero y poner otro distinto.

 

Tal y como están las cosas, y debido a que los ensayos clínicos desalientan el vínculo médico-paciente, oscurecen los efectos que muchos fármacos pueden tener. Tanto en el caso de los antidepresivos como en el de los hipoglucemiantes, los ensayos clínicos hacen que muchos fármacos que actúan a diferentes niveles aparenten funcionar exactamente igual, induciendo a la prescripción de cócteles farmacológicos “porque se ha visto que así funciona” sin atender en absoluto a los principios terapéuticos ni a las necesidades concretas de ese paciente. Este abordaje dificulta al médico encontrar el medicamento adecuado y el aprendizaje acerca de los síndromes que se tratan.

 

Para corregir esto es crucial priorizar seguridad antes que eficacia. Priorizar la seguridad aumenta las posibilidades de que un paciente acabe tomando el medicamento que le funciona. El reto es aunar las ventajas de los ensayos clínicos con la evaluación de los fármacos que pueden hacer los pacientes y los médicos. La farmacogenética puede ayudar a rehabilitar esas evaluaciones. Quizá entonces reparemos en que el propósito inicial de la medicina basada en la evidencia era aunar datos epidemiológicos y de laboratorio con los valores clínicos y de los pacientes.

 

 

References

  1. Fisher RA. The Design of Experiments, Macmillan, London, UK (1935).
  2. Savage LJ. On rereading RA Fisher.  The Annals of Statistics. 4, 441-500 (1976).
  3. Marks HM. The Progress of Experiment.  Cambridge U Press, Cambridge (1997).
  4. Medical Research Council (1948). Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis.  ii, 769-82 (1997).
  5. Toth B. Clinical trials in British medicine 1858 – 1948, with special reference to the development of the randomised controlled trial. Bristol University PhD Dissertation (1998).
  6. Hill AB. Reflections on the controlled trial.  Annals of Rheumatic Diseases. 25, 107-133 (1966).
  7. Gigerenzer G (Ed.), The Empire of Chance. Cambridge University Press, Cambridge (1990).
  8. Healy D. Pharmageddon.  U California Press, Berkeley (2012).
  9. Lasagna L. Thalidomide – a new non-barbiturate sleep-inducing drug. J Chronic Diseases. 11, 627-631 (1960).
  10. Raffle A,Gray  Screening: evidence and practice. Oxford University Press, Oxford (2007).
  11. Davies EB. Proceedings of the symposium held at Cambridge, 22-26 September 1959. See Clark D et al, 86-89. Cambridge University Press (1962).
  12. Healy D. The Antidepressant Era.  Harvard U Press, Cambridge MA (1998).
  13. Hagnell O, Lanke J, Rorsmart B. Suicide rates in the Lundby study: mental illness as a risk factor for suicide. 7, 248-253 (1981).
  14. Fergusson D, Doucette S, Cranley-Glass K, Shapiro S, Healy D, Hebert P, Hutton B. The association between suicide attempts and SSRIs: A systematic review of 677 randomized controlled trials representing 85,470 participants.  BMJ 330, 396-399 (2005).
  15. Teicher MH, Glod C, Cole JO. Suicidal preoccupation during fluoxetine treatment. Am J Psychiatry. 147, 1380–1381 (1990).
  16. Verkes RJ, Van der Mast RC, Hengeveld MW, Tuyl JP, Zwindermann AH, Van Kempen GM. Reduction by paroxetine of suicidal behavior in patients with repeated suicide attempts but not major depression. American J Psychiatry. 155, 543-547 (1998).
  17. Paroxetine adult suicidality analysis. GlaxoSmithKline; [updated 2006 Apr 5; cited 2007 Aug 8] (2006). http://www.gsk.com/media/paroxetine/briefing_doc.pdf.
  18. Cohen D.   What went wrong.  BMJ 341, c4848 (2010).
  19. Cohen D. European drugs agency clashes with scientists over safety of GLP-1 drugs. BMJ 347, f4838 (2013).
  20. Writing group for the Womens’ Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women.  JAMA 288,  321-333 (2002).
  21. Lasagna L. Back to the Future.  Evaluation and Drug Development. Healy D, The Psychopharmacologists Vol2, Arnold, London (1998), pp 135-166.

Conflictos de interés

 

DH no tiene conflictos de interés en lo que respecta a este artículo.

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